Qu’est ce que l’HPN ?

L’hémoglobinurie paroxystique nocturne (HPN), ou syndrome de Marchiafava-Micheli, est une maladie rare dont les premiers cas ont été décrits à la fin du XIXe siècle.

En 2007, on dénombrait environ 500 patients atteints d’HPN en France. Le nombre de patients souffrant de cette maladie est aujourd’hui sous-estimé car elle est encore difficile à diagnostiquer.

Il s’agit d’une maladie génétique acquise durant la vie. Cette maladie n’est donc pas héréditaire.

L’HPN se caractérise par une destruction des globules rouges, appelée hémolyse. Cette destruction se fait par poussées soudaines, se produisant souvent la nuit. L’hémolyse est la principale cause des différents symptômes observés chez les personnes atteintes d’HPN.

L’HPN touche le plus souvent de jeunes adultes, aussi bien les hommes que les femmes. Plus rarement, elle peut apparaître chez les enfants ou les personnes âgées. Cette pathologie n’est pas une maladie contagieuse et il n’existe, apparemment, pas de facteurs favorisant son apparition.

Quelle est son origine ?

L’HPN est une maladie génétique qui entraîne la formation de globules rouges anormaux, appelés globules rouges HPN (GR HPN). Ces globules rouges HPN ont perdu leur système de protection contre l’attaque d’une molécule appelée le « complément » et vont donc être détruits. C’est cette destruction que l’on appelle hémolyse chronique.

La mutation génétique responsable de la formation de ces GR HPN se trouve dans les cellules souches et plus précisément sur le gène PIG A. Ces cellules présentes dans la moelle osseuse ont pour fonction de produire les globules rouges (GR), les globules blancs (GB) et les plaquettes présents dans le sang.

Cette mutation n’atteint donc pas exclusivement les précurseurs des globules rouges.

D’autre part, lors de la formation de l’HPN, certaines de ces cellules souches vont muter spontanément et produire des GR HPN. Les autres vont rester normaux et continuer à fabriquer des GR sains. Le sang est donc alors composé de GR normaux et de GR HPN.

Ces derniers sont plus fragiles et peuvent être détruits par « le complément ».

Le « complément » fait partie de notre système de défense immunitaire et permet normalement de détruire les organismes étrangers. Mais dans notre cas, le système de protection des GR étant absent, le « complément » se fixe sur les GR et les détruit.

Le nombre de GR circulant dans le sang peut ainsi devenir insuffisant et entraîner une anémie importante.

Dans certaines formes d’HPN graves, les globules blancs et les plaquettes peuvent également être anormaux.

Les globules blancs, cellules de défense de l’organisme, peuvent, lorsqu’ils sont anormaux, favoriser la survenue d’infections.

Les plaquettes, quant à elles, sont impliquées dans la coagulation du sang ou la réparation des vaisseaux, ce qui peut entraîner, en cas d’HPN, la formation de caillots et donc de thromboses.

Dans certains cas, une HPN peut apparaître quelques mois à quelques années après le traitement d’une aplasie médullaire par des médicaments immunosuppresseurs.

Quels sont les symptômes ?

Le type, la fréquence et la sévérité des symptômes peuvent varier considérablement en fonction des patients. De plus, le début de la maladie est souvent silencieux (absence de symptômes), ce qui rend le diagnostic de la maladie très difficile. Certains patients peuvent donc attendre plusieurs années avant que le diagnostic d’HPN soit réellement posé.

Principaux symptômes

L’anémie

Très souvent, l’HPN se manifeste par des épisodes plus ou moins fréquents d’anémie due au manque de globules rouges alors en quantité insuffisante pour apporter l’oxygène aux tissus. Les signes d’anémie sont généralement : pâleur de la peau, fatigue et parfois essoufflement à l’effort ou difficultés à respirer (dyspnée).

L’hémoglobinurie
L’hémoglobinurie est caractérisée par une coloration foncée des urines matinales. En effet, la destruction des GR est plus fréquente la nuit, ce qui favorise la libération de l’hémoglobine qu’ils contiennent. Cette dernière se transforme en pigment brun-jaune (bilirubine) et est éliminée dans les urines qui, de jaune pâle, deviennent plus foncées voire dans certains cas franchement brunes (couleur « porto »).

Jaunisse (ictère)
La bilirubine, va également colorer la peau, entraînant l’apparition d’une jaunisse ou ictère.

La fatigue
La fatigue est l’un des symptômes les plus fréquents de l’HPN et sûrement l’un des plus invalidants, car elle est souvent assez intense pour limiter la réalisation des activités quotidiennes des patients, ralentir leur vie sociale et provoquer des épisodes de somnolence dans la journée.

Autres symptômes

D’autres symptômes peuvent apparaître en fonction de l’évolution de l’HPN. Ils surviennent par poussées et peuvent coïncider avec certains événements de la vie ou avec la prise de certains médicaments (vaccination, règles, opération chirurgicale…).

Il peut s’agir notamment :

• de difficultés à avaler (dysphagie)
• de fièvre due à une infection
• de douleurs à l’abdomen ou au thorax
• de formation de caillots sanguins pouvant entraîner des thromboses (dont les symptômes varient selon leur localisation)
• de troubles de la fonction érectile
• de troubles rénaux
• de saignements des gencives ou du nez
• de dilatation de la rate (splénomégalie)

Quelle évolution ?

L’évolution de l’HPN varie en fonction des personnes atteintes. Elle dépend de la fréquence et de la gravité des poussées d’hémolyse. Chaque cas est donc différent. On observe de nombreuses formes intermédiaires entre les stades moins graves comme une anémie modérée et plus compliqués comme l’aplasie médullaire.

La formation de caillots (thromboses) est la complication la plus grave de l’HPN. Cela peut survenir dans n’importe quelle partie du corps. L’aplasie médullaire est également une complication grave de l’HPN. À ce stade, la moelle osseuse est atteinte, entraînant un déficit de production de nouvelles cellules sanguines, globules rouges, globules blancs et plaquettes. Ainsi chez ces patients, les hémorragies ou infections sont un réel risque de décès.

Plus rarement, une leucémie aiguë (forme de cancer du sang) peut être diagnostiquée (dans 1 % des cas).

Très rarement, après plusieurs années (5 à 20 ans), l’HPN peut devenir moins grave, et parfois une rémission clinique complète spontanée est possible. On observe alors chez ces personnes deux types de cas, soit elles ont toujours des GR HPN, soit ils ont disparu.

Quel diagnostic ?

Le diagnostic est habituellement tardif. Il se fait en général vers l’âge de 30 ans, mais quelques cas ont été observés dans l’enfance ou à un âge avancé.

Le diagnostic de l’HPN se fait généralement par cytométrie de flux et ne nécessite qu’une prise de sang.

Cette méthode permet à partir d’un prélèvement de sang de déterminer la présence des globules rouges et blancs anormaux (porteurs de la mutation) et d’en évaluer la quantité. Le diagnostic de l’HPN est posé si leur quantité est supérieure à 5 %.

La cytométrie de flux n’est pratiquée que par certains laboratoires d’analyses, aussi, le temps peut paraître long entre la prise de sang et la mise à disposition des résultats.

En cas de suspicion d’aplasie médullaire, une ponction peut être prescrite. Celle-ci est réalisée sous anesthésie locale et permet à l’aide d’une aiguille de prélever un tout petit échantillon de votre moelle osseuse dans le sternum ou l’os iliaque (bassin). L’étude des cellules prélevées et de leur renouvellement permet alors de diagnostiquer une aplasie.

Enfin, si la présence d’un caillot est suspectée, des examens d’imagerie peuvent être prescrits, comme un scanner, IRM ou échographie permettant de vérifier ou d’infirmer sa présence.

Quels sont les traitements ?

Il existe différents types de traitements de l’HPN. Ils sont efficaces, mais en dehors de la greffe de moelle osseuse, aucun ne permet une guérison complète de l’HPN. Ils apportent toutefois un réel soulagement et une sécurité de vie. Le choix de ce traitement dépend de chaque patient et des signes de sa maladie.

Les soins de support  

Ils permettent de prendre en charge différents symptômes.

La transfusion sanguine est envisagée, en cas d’anémie sévère ou mal tolérée, se traduisant par des difficultés à respirer et une grande faiblesse. Il s’agit d’injecter au patient du sang ou des globules rouges d’un donneur, pour maintenir constant le niveau de globules rouges. En complément, du fer et de l’acide folique peuvent être prescrits car leur perte est importante lors de l’hémolyse.

Les anticoagulants fluidifiant le sang, comme l’héparine, peuvent être prescrits en cas de menace de thromboses. En dehors des épisodes aigus, la prise d’antiagrégants plaquettaires peut prévenir la formation des caillots.

Des antibiotiques peuvent être prescrits en cas d’infections.

Question : les spasmes de l’estomac peuvent être sensibles à des dérivés nitrés comme la trinitrine.

Les inhibiteurs du complément qui sont de deux types :

1) Les inhibiteurs du complément de la partie terminale : Les anti-C5 développés depuis 2007.
Retrouvez le replay de la 6ème journée nationale Médecins/Patient (juin 2023) sur les nouveaux inhibiteurs terminaux dans l’HPN en cliquant ici. 

L’éculizumab, anticorps monoclonal humanisé, a été pendant de nombreuses années le seul représentant commercialisé de cette classe. C’est un inhibiteur du complément qui empêche la destruction des globules rouges (hémolyse). Il est administré par perfusion veineuse toutes les 2 semaines.

Il permet de prévenir les complications de l’HPN liées à la thrombose, il améliore la qualité de vie des patients qui, ainsi traités, peuvent souvent reprendre activités professionnelles et sociales. Il permet ainsi de réduire significativement la fréquence des transfusions et même parfois de les supprimer.

Depuis mars 2022, le ravulizumab est commercialisé en France. Il agit de la même façon que l’éculizumab, mais il a une durée d’action plus longue et cela permet d’espacer les perfusions qui sont nécessaires seulement toutes les 8 semaines. Ce qui a un impact important sur la qualité de vie des patients.

2) Les inhibiteurs du complément de la partie proximale : Les inhibiteurs dits proximaux qui agissent plus en amont des anti-C5 et sont efficaces chez les patients qui répondent mal aux inhibiteurs du C5.
Retrouvez également le replay de la 6ème journée nationale Médecins/Patient (juin 2023) sur les nouveaux inhibiteurs proximaux dans l’HPN en cliquant ici.

Depuis avril 2022, le pegcetacoplan est disponible à la vente en France, accessible dans les pharmacies de ville. Il s’agit d’un inhibiteur de la protéine C3 du complément, administré par perfusion sous-cutanée deux fois par semaine, avec possibilité d’auto-administration pour les patients formés à cet effet.

Depuis mai 2024, l‘iptacopan est également disponible en accès précoce en France, accessible dans les pharmacies hospitalières avec une délivrance contrôlée patient par patient. Il s’agit d’un inhibiteur du facteur B administré par voie orale.

La greffe de cellules souches hématopoïétiques

Aujourd’hui ce type de greffe est le seul traitement permettant une guérison complète. En effet, cette greffe va permettre de remplacer les cellules souches malades par des cellules saines (prélevées sur un donneur compatible) qui fabriqueront des cellules sanguines normales et non porteuses de la mutation HPN.

Ces cellules souches peuvent provenir de la moelle osseuse, elles sont alors directement prélevées dans la moelle osseuse (au niveau de l’os du bassin ou du sternum) d’un donneur sain, ou de sang placentaire (sang de cordon) issu des cordons ombilicaux de nouveaux-nés.

C’est le traitement de référence des formes aplasiques de l’HPN à condition d’avoir un donneur compatible.

Dans les autres formes, ce traitement est lourd, du fait de la préparation du malade et peut entraîner des complications graves (rejet, maladie du greffon). Il est donc réservé aux formes les plus sévères de l’HPN, c’est-à-dire à un petit nombre de personnes atteintes.

Les corticoïdes aussi sont parfois efficaces, surtout dans les formes hémolytiques.

Une hormonothérapie

Les androgènes (hormones masculines) peuvent dans certains cas remonter le taux d’hémoglobine ou diminuer les besoins transfusionnels. Cependant ils peuvent aussi être source d’infections ou d’ostéoporose.

Les immunosuppresseurs

Ils sont utilisés en cas d’aplasie médullaire sévère, ils peuvent également être responsables d’infections car ils diminuent les défenses de l’organisme.

Quelle que soit l’option choisie par la patient et son médecin, il est primordial de respecter les modalités de traitement mises en place. En effet, les complications liées à l’HPN peuvent se révéler très invalidantes et constituent une menace vitale. Les accidents thrombotiques en particuliers peuvent endommager vos organes vitaux de façon parfois irréversible.

La recherche

Actuellement de nombreuses équipes, en France et dans le monde, travaillent à une meilleure compréhension des processus de l’HPN et de l’aplasie médullaire ainsi qu’à l’amélioration de leurs traitements et de leur suivi à long terme.

Au niveau de la recherche fondamentale, de nouvelles cibles pour les traitements sont en cours d’investigation.

En parallèle de nombreuses études cliniques continuent d’être menées pour l’amélioration des traitements existants, afin de toujours mieux garantir leur sécurité et leur efficacité. Ainsi la greffe de sang placentaire constitue-t-elle désormais une sûre alternative aux greffes de moelle classiques. Un protocole de recherche clinique est actuellement en cours.

Participer à un projet de recherche
Les personnes malades détiennent énormément d’informations qui sont essentielles pour mieux comprendre la maladie et trouver de meilleurs traitements. Découvrez les projets de recherche sur l’HPN en cliquant ici.

De nouveaux traitements de l’HPN sont apparus, comme l’eculizumab et le ravulizumab qui procurent aujourd’hui une meilleure maîtrise de la maladie et une amélioration de la qualité de vie des malades.

HPN et l’aplasie

L’HPN et l’aplasie médullaire sont deux maladies parfois concomitantes. En effet, l’aplasie peut être une complication de l’HPN et l’HPN apparaît chez 30 à 40 % des patients aplasiques traités par immunosuppresseurs.

L’aplasie médullaire est également une maladie rare, dont l’incidence est de moins de 10 cas par million et par an. Elle se caractérise par une incapacité de la moelle osseuse à produire normalement les cellules sanguines (globules rouges, globules blancs et plaquette) et donc à remplacer les cellules circulantes destinées à mourir naturellement.

En fonction des types de cellules touchées, les symptômes et les risques sont différents :

• s’il s’agit de globules rouges, l’aplasie entraîne une anémie,

• s’il s’agit des globules blancs, le déficit entraîne une baisse de l’immunité et provoque ainsi des infections à répétition,

• s’il s’agit des plaquettes, cela provoque des troubles de la coagulation et par conséquent des hémorragies.

Sans traitement, l’aplasie médullaire est grave, mais la sévérité des symptômes varie d’un patient à l’autre.

La transfusion est le traitement de support le plus courant, elle permet de palier au manque des cellules sanguines et la greffe de moelle osseuse, proposés en fonction de la gravité de l’aplasie.

Des facteurs de croissance peuvent également permettre de stimuler le renouvellement de la moelle osseuse.

Publications médicales

Livret d’information pour les patients atteints de HPN
Notre Association HPN France-Aplasie Médullaire a participé activement à l’élaboration du livret « Prise en charge d’une hémoglobinurie paroxystique nocturne », publié au mois d’Octobre 2022, par le Centre de Référence des Aplasies Médullaires acquises et constitutionnelles. Vous y trouverez de nombreuses réponses aux questions que vous vous posez sur cette pathologie et sur ses conséquences.
Pour le consulter, cliquez ici.

Le suivi d’un patient HPN sous eculizumab
Le centre de référence des Aplasies Médulaires a publié un fascicule, destiné aux médecins, pour les guider et les conseiller dans le cadre du suivi d’un patient HPN traité sous eculizumab.
Pour le consulter, c’est ici.
 

AUTRES PUBLICATIONS

Mise à jour du PNDS (Protocole National de Diagnostic et de Soins) sur les Aplasies Médullaires Acquises et Constitutionnelles (et l’HPN) – Mai 2023
Notre Association a participé à la mise à jour du PNDS, publié en Mai 2023, par le Centre de Référence des Aplasies Médullaires.
Pour lire ce long et précieux document, cliquer ici

Une nouvelle approche dans le traitement de l’Hémoglobinurie Paroxystique Nocturne : Étude de l’Iptacopan – Mars 2024.
Les équipes du centre de référence des aplasies médullaires acquises et constitutionnelles de l’hôpital Saint-Louis AP-HP et de l’université Paris Cité, coordonnées par le Pr Régis Peffault de Latour, ont évalué un nouvel inhibiteur oral de la voie proximale du complément (Iptacopan, anti-facteur B, Laboratoire Novartis), dans le traitement de l’hémoglobinurie paroxystique nocturne. Les résultats de cette recherche, publiés le 14 mars 2024 dans le New England Journal of Medicine, offrent une nouvelle perspective dans la prise en charge thérapeutique de cette maladie rare. L’article complet est disponible sur le site de la Filière MaRIH, cliquer ici.

Deux études internationales ouvrent de nouvelles perspectives dans la prise en charge thérapeutique de l’HPN – Mars 2021.
Elles portent sur un anti C3 du laboratoire Apellis, administré par voie sous-cutanée, et sur un anti facteur D du laboratoire Novartis, à prendre par voie orale.
Le centre de référence des aplasies médullaires acquises et constitutionnelles coordonné par le Pr Peffault de Latour avec le soutien du centre d’investigations cliniques de l’Hôpital Saint-Louis – AP-HP dirigé par le Pr Kiladjian (AP-HP, Université de Paris) a contribué à l’évaluation de nouveaux inhibiteurs du complément (inhibiteurs proximaux) plus puissants, dans le traitement de l’hémoglobinurie paroxystique nocturne.
Notre Association HPN France-Aplasie Médullaire, ainsi que l’Association Française de la Maladie de Fanconi, et l’association francophone de la maladie de Blackfan Diamond participent à la gouvernance du centre de référence.
Pour lire les explications du Pr Peffault de Latour, cliquer ici .
Pour lire le communiqué de presse, c’est ici .

Résumé de la journée du CRMR Aplasie – Octobre 2020
Nouveaux traitements de l’HPN (Pr de Latour)
Le ravulizumab qui agit de la même manière que l’eculizumab mais à une durée d’action plus longue a obtenu un avis favorable de la commission de transparence et une commercialisation est espérée en 2021 (pas de date connue à ce jour). => Bon à savoir:  le ravulizumab est effectivement commercialisé en France depuis le mois de mars 2022.
Plusieurs autres molécules ont été évaluées:
– Le crovalimab qui est un anticorps monoclonal ciblant le C5
– Le Pegcetacoplan (inhibiteur du C3, en amont du C5 dans la cascade du complément)
– Le LNP023 (inhibiteur oral du facteur B, en amont du C5 dans la cascade du complément)
– Le Danicopan (inhibiteur oral du facteur D, en amont du C5 dans la cascade du complément)
Pour lire les informations détaillées sur tous ces points cliquez ici.

Fiche “Focus Handicap” – Octobre 2019
Le texte « Focus Handicap » sur l’HPN a été mis en ligne sur le site d’Orphanet. Cette fiche rassemble des informations susceptibles d’aider les professionnels du handicap dans leur travail d’évaluation et d’accompagnement des personnes atteintes de cette pathologie. Elle a été réalisée en collaboration avec le Dr Sicre de Fontbrune, du Centre de Référence des Aplasies Médullaires acquises et constitutionnelles à l’Hôpital Saint Louis, et avec notre Association HPN-AM.
Pour consulter ce texte, cliquer ici.

Nouveaux traitements pour l’HPN – Février 2019
Bonne nouvelle: La recherche avance pour le traitement de l’HPN! Suite à la publication des résultats positifs obtenus avec le Ravulizumab (Eculizumab longue vie), notre Association a interrogé le Professeur Régis Peffault de Latour sur les nouveaux médicaments attendus pour le traitement de l’HPN. Sa réponse montre que plusieurs laboratoires s’intéressent à cette pathologie et que la recherche est en pleine effervescence.

Paris, le 5 Février 2019
Les essais concernant l’Eculizumab longue vie (étude 301) sont publiés début février dans la revue Blood qui est une très bonne revue d’hématologie.
Le premier essai qui consistait à traiter les patients toutes les deux semaines, naïfs de tout traitement avec une hémolyse dans le cadre d’une HPN, a montré que le traitement marchait aussi bien que l’Eculizumab.
Le deuxième essai qui consistait à traiter des patients déjà sous Eculizumab par le traitement par Ravulizumab (Eculizumab longue vie), s’est avéré lui aussi, non inférieur à l’Eculizumab.
Les deux essais sont donc désormais publiés. La FDA qui est l’autorité américaine des médicaments, a déjà approuvé le traitement qui est maintenant commercialisé aux Etats Unis. Les demandes sont en cours en Europe et nous pouvons espérer que cette autorisation soit disponible au mieux avant l’été et en tout cas, en 2019, en France. Les essais continuent avec l’arrivée du Ravulizumab (Eculizumab longue vie) par voie sous-cutanée avec un début des inclusions dans les protocoles, prévu mi-février.
Dans le même temps, d’autres protocoles sont ouverts ou à l’étude dans le cadre de l’hémoglobinurie paroxystique nocturne hémolytique à savoir :
– Le laboratoire Roche qui développe un traitement (Phase II) lui aussi dirigé contre le C5 par voie sous-cutanée, qui est en cours et qui va inclure des patients non contrôlés par Eculizumab.
– Le laboratoire Novartis qui développe un protocole (Phase II) de traitement par voie orale, contre la voie alterne du complément, pour les patients qui sont toujours hémolytiques sous Soliris en plus du Soliris.
– Le protocole Apellis (Phase III) qui devrait arriver probablement fin février et qui a été retardé par des problèmes de disponibilité de drogue qui lui, bloque la voie classique du complément de manière plus proximale (antiC3).

Cartes d’urgences pour l’HPN – Juin 2018
Lors du congrès des urgences de juin 2018, la filière de santé des maladies rares immuno-hématologiques MaRIH a pu présenter, en compagnie des autres filières, les nouvelles cartes d’urgence maladies rares.
Ce document est destiné aux soignants aussi bien qu’aux patients, il informe les conduites à tenir en cas d’urgence. Il doit être complété par les médecins en charge du patient (Carte HPN pour des patients hors Soliris).  
Les cartes sont désormais disponibles dans les centres de Reference MaRIH.
Voir la carte d’urgence pour l’HPN hors Soliris en cliquant ici

Avancée majeure dans le traitement de patientes enceintes et atteintes d’Hémoglobinurie Paroxystique Nocturne (HPN) – Septembre 2015 

Des chercheurs français viennent d’accomplir une avancée considérable pour le traitement de patientes enceintes et atteintes d’Hémoglobinurie Paroxystique Nocturne (HPN). Cette maladie rare des cellules du sang peut entraîner de graves complications pouvant aller jusqu’au décès, notamment en cas de grossesse.

Les résultats viennent d’être publiés dans la prestigieuse revue New England Journal of Medicine du 10 septembre 2015 par le Professeur Régis Peffault de Latour, du centre de référence aplasie médullaire de l’hôpital Saint-Louis (Assistance Publique-Hôpitaux de Pariset université Paris Diderot, Sorbonne Paris Cité) (http://www.aplasiemedullaire.com/) en collaboration avec le Docteur Richard Kelly de l’hôpital de Leeds (Grande-Bretagne).

Les patientes atteintes d’HPN ne pouvaient jusqu’alors être enceintes, en raison d’un taux de mortalité maternelle et fœtale inacceptable. L’eculizumab (Soliris, Alexion pharmaceutical),anticorps qui bloque un acteur majeur du système immunitaire, a révolutionné la prise en charge de cette maladie, permettant aux patients de retrouver une espérance de vie similaire à celles des personnes du même âge non malades.

Dans l’étude dont les résultats sont publiés aujourd’hui, aucun décès n’a été observé chez les 61 patientes traitées et les complications fœtales rapportées sont comparables à celles de la population générale. De plus, la plupart des enfants ont été suivis au moins deux ans après leur naissance et ne présentent aucun problème de développement. Ce travail a été réalisé sur 75 grossesses chez 61 patientes atteintes d’HPN, traitées par Eculizumab.

Cette étude est le fruit d’une collaboration internationale qui a permis en peu de temps de recueillir des informations détaillées sur un grand nombre de grossesses survenant chez des patientes avec HPN traitées par Eculizumab dans le monde. Cette avancée importante illustre aussi la qualité de la prise en charge des maladies rares en France au sein de centres de référence dédiés, et plus récemment de filières de santé, qui permettent à chaque patient derecevoir rapidement un traitement adapté. Le centre de référence aplasie médullaire appartient d’ailleurs à la filière Maladies rares Immuno-Hématologiques (MaRIH), basée à l’hôpital Saint-Louis (APHP) (http://www.marih.fr).